犬の慢性腸炎（炎症性腸疾患, IBD）～症状・原因から検査・治療法まで

　現在、WSAVA（世界小動物獣医療協会）の胃腸疾患標準化グループは犬の炎症性腸疾患（IBD）を以下のように定義しています（:WSAVA, 2009）。

• 胃腸の症状が3週間超継続
• 食事療法や線虫駆除への反応が悪い
• 組織学的に粘膜の炎症性病変を確認できる
• 抗炎症薬や免疫調整療法に対する反応が良い
• 他の疾患が見当たらない

　疾患の特徴は粘膜固有層における炎症性細胞の増加で、細胞のタイプは単一の場合もあれば複合の場合もあります。最も多いのがリンパ細胞と形質細胞であることから「リンパ球・形質細胞性腸炎」（LPE）と呼ばれることもあります。

　犬における炎症性腸疾患（IBD）の症状は別の疾患でも見られるありふれたものばかりです。

• 嘔吐
• 食欲不振
• 体重減少
• 小腸性下痢症
• 大腸性下痢症

　 　胃十二指腸や小腸の炎症では嘔吐、体重減少、小腸性の下痢症が多く見られ、大腸の炎症では大腸性下痢症、血便、粘液便が多く見られます。
　症状は発症と自然寛解（一時的な軽快状態）を繰り返すため、飼い主が「いつの間にか治った」と安心して受診が遅れてしまうことが少なくありません。症状再発のトリガーはよく分かっておらず、食事内容、病原性細菌、薬剤（ステロイド・抗生物質・抗菌薬）の摂取などが想定されています。

　消化管に含まれる腸内細菌叢（フローラ）が炎症性腸疾患（IBD）の発症に深く関わっていると考えられています。腸内フローラは食事内容によって変化しますので、フードが間接的な原因になっているとも言えるでしょう（:Xu, 2016）。
　しかし腸内フローラがどのようなバランスになったら毒素症（dysbiosis）につながるのかはよくわかっていません。例えば健康な犬と比較した場合、IBDを発症した犬においては以下のような特徴が確認されています。

• 十二指腸のフローラ炎症性腸疾患（IBD）と診断された犬7頭および健康な犬7頭の十二指腸粘膜を採取して微生物群ゲノムを解析したところ、患犬においてはプロテオバクテリア門（アルファ・ベータ・ガンマ）、シュードモナス、アシネトバクター属、ブルセラ、ブレバンディモナスが多く、クロストリジウム属が少ないという特徴が見られた（:Suchodolski, 2010）。
• 小腸のフローラ健康な犬6頭、中等度のIBDを抱えた犬7頭、重度のIBDを抱えた犬7頭の小腸粘膜を採取し、含まれる微生物群ゲノムを解析したところ、健康な犬ではフソバクテリウム門、バクテロイデス門、プレボテラ、クロストリジウム目が多く、IBDを抱えた犬ではプロテオバクテリア門（ディアフォロバクター・アシネトバクター）が多いという特徴が見られた（:Suchodolski, 2012）。
• 大腸のフローラIBDを発症した犬8頭、消化管のがんを発症した犬8頭、健康な犬15頭から便サンプルを採取し微生物群ゲノムを解析したところ、健常犬と比べてがん患犬ではユーバクテリウム科が多く、IBD患犬ではパラプレボテラとポルフィロモナスが多いという特徴が見られたが、IBDとがんの間に違いは見られなかった（:Omori, 2017）。
• 大腸のフローラ健康な犬10頭とIBDを発症した犬12頭から便を採取し、中に含まれる微生物群ゲノムを解析したところ、IBD患犬ではガンマプロテオバクテリアが多く、エリュシペロトリクス綱、クロストリジウム属、バクテロイデス属が少ないという特徴が見られた。また細菌の機能分類では分泌システムと転写因子が多く、アミノ酸代謝が少なかったが、症状の程度と細菌叢は連動していなかった（:Minamoto, 2014）。

　上記したように、サンプルの採取場所や病気の重症度によって異なる細菌叢が報告されています。腸内フローラの理想的な状態に関しては、いまだによくわかっていないのが現状です。市販サプリの中には人間と犬の腸内環境を同等視して乳酸菌を善玉菌として摂取するよう勧めているものがありますが、医学的には全く証明されていません。 犬の腸内フローラ最新情報

　腸管内に生息している片利共生細菌や病原菌を免疫システムがどのように認識するかによって発症リスクが変わると考えられます。例えば「IBDの腸管上皮細胞における抗原提示分子（MHCII）の発現量増加→片利共生菌・病原菌・食品成分に対する免疫応答の亢進→T細胞の過剰な反応と炎症促進性サイトカインの生成増加→慢性的な炎症」などです。
　以下の犬種において好発疾患が確認されていますので、免疫システムの個体差には遺伝的な要因が強く関わっていると推測されます（:Simpson, 2011）。

• アイリッシュセッターグルテン感受性腸炎／常染色体劣性遺伝
• ジャーマンシェパード抗生剤反応性腸疾患／TLR4、TLR5、NOD2遺伝子の一塩基多型（SNP）
• バセンジー免疫増殖性小腸疾患／不明
• ノルウェジアンルンデフントタンパク喪失性腸疾患・リンパ管拡張症・萎縮性胃炎・胃がん／不明
• ヨークシャーテリアリンパ管拡張症／不明
• ロットワイラータンパク喪失性腸疾患・リンパ管拡張症・腸陰窩の病変／不明
• SCウィートンテリアタンパク喪失性腸疾患／不明
• シャーペイビタミンB12欠乏症／常染色体劣性遺伝
• ボクサー肉芽腫性大腸炎／NCF2遺伝子の一塩基多型（SNP）
• フレンチブルドッグ肉芽腫性大腸炎／NCF2遺伝子の一塩基多型（SNP）
  慢性腸炎／DLAクラスIIの遺伝子型が防御因子になる

　2003年から2009年の期間中、イギリス南東部にある王立獣医大学付属動物病院に蓄積された電子医療記録を回顧的に参照し、炎症性腸疾患（IBD）と診断された合計86犬種・546頭分の症例と、IBDを抱えていない同一犬種合計27,463頭分の症例を比較して発症の危険因子を統計的に計算しました。その結果、以下の犬種において高いリスクが確認されたと言います（:Kathrani, 2011）。数字は「オッズ比」で、2とある場合は標準より2倍発症しやすいということです。

• ワイマラナー＝3.68
• ロットワイラー＝2.97
• ジャーマンシェパード＝2.41
• ボーダーコリー＝1.99
• ボクサー＝1.70

　疾患を鑑別診断するために推奨される検査は病歴、身体検査、CBC（全血算）、感染症検査、尿検査、便検査、腹部X線検査などです。葉酸は十二指腸、ビタミンB12（コバラミン）は回腸から吸収されるため、これらの臓器に異常があると参照範囲内から逸脱した低値を示します。病変部や予後を決定するため、血液検査項目に入れた方が安全です（:Simpson, 2008）。
　炎症性腸疾患の確定診断には組織サンプルの採取と病理検査が必要です。犬においては食事療法に対する反応性が良いため、ひとまず療法食を給餌し、症状が改善しない場合にだけ胃腸生検を行った方が体への負担が少なくて済みます。
　食欲不振、体重減少、頻回嘔吐、小腸性下痢症などが見られる場合は胃や小腸粘膜の生検、血便や粘液便が見られる場合は大腸粘膜の生検が優先的に行われ、共通所見としては炎症性細胞の浸潤と粘膜の構造的劣化が見られます。 　胃腸の組織学的な検査に関してはWSAVAが正常と異常のガイドラインを示しているものの、採取したサンプルが少なくて低質、夾雑物（アーティファクト）が多い、病理医の経験によって判定が大きく異なるなどの問題があるため、診断はそれほど簡単ではありません（:Day, 2008）。また飼い主に経済的な余裕がない場合や患犬が麻酔に耐えられないような場合は、生検自体が不可能となり診断を余計に難しくします。

• 内視鏡口から消化管に向かってカメラを入れる内視鏡検査では、胃・十二指腸・空腸上部にある病変部の視認と即座の粘膜サンプル採取が可能なため、おなかにメスを入れる検査より優先的に行われます。回腸以下の病変が疑われる場合は大腸を経由して下からカメラを入れることもあります。
• 腹腔鏡おなかに小さな穴をあけてカメラを通す腹腔鏡検査は空腸以下にある組織の全層採取に適しています。しかし一度にあまりにも大きなサンプルを切り取ってしまうと腸管壁の離開や細菌汚染のリスクが発生します。
• 開腹おなかを大きく切り開いて消化管を露出する開腹手術は胃腸以外の消化器から組織サンプルを採取するのに適しています。例えば肝臓や膵臓にも病変が見られる場合などです。

　検査を通じて得られた情報を元に、腸の炎症を引き起こしうるさまざまな疾患の可能性を1つ1つ除外していきます。例えば腸管の粘膜固有層にマクロファージや好中球が多く見られる場合は感染症の疑いが高いため培養・染色・FISH法で病原体を確認するとか、好酸球が多く見られる場合は寄生虫症や食物不耐症を疑うなどです。しかし組織生検だけから病理診断できることはまれですので、最終的には複数の検査結果から総合的に判断します。

• 肝炎・膵炎との鑑別肝臓酵素値 | cPLI（膵リパーゼ免疫反応検査） | cTLI（トリプシン様反応物質検査）| 胆汁酸 | 腹部超音波検査 | 組織生検
• 非消化管疾患との鑑別腹部X線検査 | 腹部超音波検査 | 尿検査（腎臓病を除外） | 便検査（寄生虫を除外） | 感染症検査（細菌やウイルスを除外）
• 食物アレルギーとの鑑別除去食によるフードトライアル最低7日間
• リンパ腫との鑑別回腸粘膜生検 | 開腹手術による複数臓器からの生検 | B細胞やT細胞の免疫組織化学検査 | Ki-67スコアリング | PCRによるクローナリティ検査

　炎症性腸疾患（IBD）と食物反応性腸炎（FRE）を顕微鏡下で組織学的に鑑別することは非常に難しいため、診断を兼ねて試験的に行われる食事療法が重要となります。
　2005年から2012年の期間イギリスにある王立獣医大学に蓄積された医療記録を回顧的に参照したところ、慢性腸炎と診断された犬203頭のうち64%（131頭）が食事反応性、16.2%（33頭）が抗菌薬反応性、19.2%（39頭）がステロイド反応性だったといいます（:Allenspach, 2016）。その他、複数の調査によりリンパ球・形質細胞性腸炎における食事療法への反応率が60～88%とされていますので、犬がどの治療に反応するのかわからない場合は、確率的に最も高い「食事療法」から始めるのが妥当です。
　食事療法の基本的なコンセプトは「フードを変えて症状が消え、フードを元に戻して症状が再び現れたら食物反応性腸炎」というものです。逆に1～2週間のフード変更によって症状の増減が確認されない場合は消去法的に「炎症性腸疾患」と診断されます。
　食事療法で用いられるのは以下のような特徴を持ったフードです。「手作りフード」で補うことは不可能ではないものの、マクロ栄養素（糖質・脂質・タンパク質）とミクロ栄養素（ビタミン・ミネラル）のバランスを整えることが非常に難しいため推奨されません。

• 除去食特定のタンパク質を成分から省いたドッグフード
• 新奇タンパク鹿肉、アヒル肉、白身魚など抗原性が異なるタンパク質を用いたドッグフード
• 加水分解タンパク加水分解処理により分子構造を変化させたタンパク質を含むドッグフード
• 療法食胃腸の障害に特化して栄養バランスを調整したドッグフード

　最後の療法食に関してはさまざまなペットフードメーカーから様々なブランドが発売されています。一般的な特徴は消化性の高い炭水化物、グルテンフリー、低ラクトースなどです。また製品によっては食物繊維、オメガ3脂肪酸、プレバイオティクス、プロバイオティクスを含んでいることもあります。詳しくはデータベースで検索してください。 ドッグフード製品大辞典 　以下は食事療法の実例で、信憑性が高い「エビデンスグレード1＝特定疾患を発症した特定動物種（一般家庭）を対象とした1～複数のランダム化比較試験」だけをピックアップしました（:Makielsk, 2017 | :Rudinsky, 2018）。

　投薬治療の目的は体内における抗原性を低下させたり免疫応答を減弱させることです。1～2週間の食事療法がうまく行かない場合や食事療法と並行する形で以下のような薬剤が用いられます。通常は「抗菌薬→抗炎症薬・免疫抑制剤→抗がん剤」の順です。

• 抗菌薬・抗原虫薬オキシテトラサイクリン、メトロニダゾール、タイロシンなど／腸内細菌叢に働きかけて毒素症（Dysbiosis）を改善したり宿主の免疫システムを調整する。ボクサーやフレンチブルドッグにおける肉芽腫性大腸炎で著効
• 抗炎症薬（糖質コルチコイド）プレドニゾロン、ブデソニドなどのステロイド薬／リンパ球・形質細胞炎や好酸球性炎症が見られる場合
• 免疫抑制剤シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸など／T細胞によるIL-2の生成を抑制するが体内に潜伏しているトキソプラズマが免疫抑制によって再活性化するリスクあり
• 抗がん剤クロラムブシルなど／小細胞性リンパ腫、リンパ腫との鑑別が難しい難治性のリンパ細胞性IBD、タンパク喪失性腸疾患の場合

　腸内細菌叢移植（fecal microbiota transplantation, FMT）とは健康な犬の腸内から採取した便を、腸に疾患を抱えた犬の腸内に移すことです。犬においては急性下痢症、急性出血性下痢症、C. difficile性大腸炎、炎症性腸疾患、難治性の腸炎に対する実験的な治療が行われ、大なり小なり効果があったと報告されています。
　現時点では治療法としては確立しておらず、何をやっても改善せずあとは安楽死しかないという切羽詰まった患犬に対して行われる民間療法という位置づけです。詳しくは以下のページをご参照ください。 犬の腸炎に対する腸内細菌叢移植の効果

　さまざまな器官や臓器に分化する能力を秘めた間葉系幹細胞を用いた試験的な再生医療もすでに行われています。
　スペインにあるエストレマドゥーラ大学の調査チームはIBDと診断された11頭の犬を対象とし、他家脂肪細胞由来の間葉系幹細胞を体重1kg当たり200万個の割合で静脈注射しました（:Perez-Merino, 2015）。治療前及び治療42日後においてCIBDAI、CCECAI、C反応性タンパク質、血清アルブミン、葉酸、ビタミンB12濃度を測定して比較したところ、治療後のCIBDAIとCCECAIが統計的に有意なレベルで減少し、ビタミンB12と葉酸濃度は大幅に増加したといいます 。寛解（活動性指標が75%超減少）に至った割合は82%（9/11）で、残りの2頭に関しても69.2%と71.4%という減少幅を見せました。調査期間中、急性的にも慢性的にも副作用は見られなかったとも。