犬のドワーフィズム（小犬症）～症状・原因から検査・治療法まで

　均衡型ドワーフィズムとは身体全体が縮小コピーのように小さくなった状態のことです。純血犬種においては標準的な体の大きさに届かないこと、雑種においてはきょうだい犬よりも体が極端に小さいことから生後数ヶ月して飼い主が気付きます。
　均衡型では多くの場合、脳の中心部にある下垂体の発達不全によって成長ホルモン、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン）、プロラクチン、ゴナドトロピンの分泌が不全となりますがコルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン）の分泌は正常のままです。成長ホルモンの分泌不全にだけ着目した場合は「低ソマトトロピン症」と呼ばれることもあります。ホルモンの異常により以下のような症状を呈します。

• 均衡型の成長遅延生まれたときは他のきょうだい犬と変わりないものの、生後1週目を過ぎた頃から成長が遅くなり始め、生後3～4ヶ月齢になると体の小ささが明瞭になる
• 脱毛体幹部、頸部、四肢近位部に両側性に産毛が残り一次毛が生えてこない
• 皮膚色素沈着、皮膚落屑、細菌感染症
• 骨格軸椎歯突起の傾き、環椎縫合線の骨化不全、環軸関節の不安定、歯突起による頸髄への物理的な圧迫

　なお小型犬種もある意味ではドワーフィズムの一種ですが、体の小ささ自体が犬種の特徴として固定されているためここでは疾患として扱わないことにします。

　不均衡型ドワーフィズムとは頭や体の大きさに比べて四肢が極端に短い状態のことです。足の長さに比べて体が極端に小さいというパターンはありません。
　不均衡型では先天性の甲状腺機能低下症を原因とするものがほとんどです。骨端軟骨の出現が遅延して長軸方向の成長が遅れ、長骨の成長が妨げられることで以下のような症状を呈します。

• 不均衡型の成長遅延生まれた時は普通の体重できょうだい犬の中で一番大きいことすらあるものの、生後3～8週齢で成長の遅延が現れ始める。12週齢になる頃までには手足の短さが顕著になり、それから数ヶ月かけて幅が広くて四角張った体幹、短い四肢と外反、短い首、脊柱後弯などを特徴とする不均衡型の成長を続ける
• 頭部の異常大きくて幅の広い頭蓋骨、下顎骨の短縮、小さい耳、分厚く飛び出した舌、乳歯の発育不全と生え変わりの遅延
• 神経系の異常知覚の鈍麻、元気喪失、傾眠、遊戯心の低下、成長に伴って顕著になる学習能力の遅延
• 筋肉の異常出生後における小脳形成不全に伴う筋力低下、反射の低下、痙性、プロプリオセプションの機能不全、振戦、運動失調

　なおミニチュアダックスフントやウェルシュコーギーペンブロークのように短足を特徴とする犬種も不均衡型のドワーフィズムの一種ですが、長骨が正常に成長しない骨軟骨異形成が犬種の特徴として固定されているため、ここでは疾患として扱わないことにします。

　ジャーマンシェパードにおけるドワーフィズムは、下垂体から分泌される複数のホルモンが同時に欠乏する複合型です（複合型下垂体ホルモン欠乏症）。 　疾患遺伝子は解明されていませんが、下垂体の発達に欠かせない転写因子をコーディングするイヌ9番染色体内のLHX3遺伝子の変異が関わっているものと推測されています。遺伝様式は常染色体劣性遺伝で、性別に関わらず変異遺伝子を両親から受け継いだホモ型の個体で発病します。
　変異はLHX3遺伝子に含まれる塩基配列の一部（イントロン5）に欠失変異が生じ、塩基の繰り返し回数が短くなることでスプライシングが不完全になると推測されています（:Voorbij, 2011）。 　複合型下垂体ホルモン欠乏症は作出過程でジャーマンシェパードの血統が用いられたサーロースウルフドッグおよびチェコスロバキアンウルフドッグにも偶発的に疾患遺伝子が継承され、犬種特異疾患として固定されてしまいました。前者に関しては健常個体239頭におけるキャリア率（疾患遺伝子を1本だけ保有）が31%、後者に関しては健常個体200頭におけるキャリア率が21%という報告があります。どちらの犬種もキャリア率が高いため、繁殖前の遺伝子検査で疾患遺伝子をスクリーニングすることが重要です（:Voorbij, 2014）。

　先天性の甲状腺機能低下症は出生直後の成長カーブに影響を及ぼし、体に対して手足が短い不均衡型ドワーフィズムを引き起こします。症例が少なくほとんどのケースは単発ですが、ミニチュアシュナウザーなど家族性の報告もあります。TSHBやTRHRといった遺伝子の変異が研究されていますが、いまだに疾患遺伝子は特定されていません（:Voorbij, 2015）。 　トイフォックステリアとラットテリアにおける甲状腺ペルオキシダーゼ欠乏症は、常染色体劣性のサイロペルオキシダーゼ遺伝子のナンセンス変異によって引き起こされることが分かっており、事前の遺伝子検査も可能です（:J.C.Fyfe, 2003）。
　なお栄養バランスを無視した手作りフードによるヨウ素の極端な摂取不足、スルフォンアミドの使用、リンパ球性甲状腺炎などにより、成長が終わった後に発症する後天性の甲状腺機能低下症でドワーフィズムは起こりません。

　純血犬種に偶発的に発症したドワーフィズムを対象として遺伝子解析を行った結果、原因遺伝子と変異の種類が明らかになった症例があります。具体的には以下です。

• COL9A3・ナンセンス変異ノーザンイヌイットドッグで確認されているドワーフィズム遺伝子。イヌ24番染色体上にあるCOL9A3遺伝子で生じたナンセンス変異（T/T）により未成熟終止コドンの出現とポリペプチド鎖の短縮化が生じる。C/CやC/Tでは疾患が発現しない常染色体劣性遺伝で、症状は不均衡型の四肢短縮、四肢骨格の不整列、白内障、水晶体欠損、小水晶体、硝子体症、網膜剥離など（:Stavinohova, 2019）。
• COL9A3・挿入変異ラブラドールレトリバーで確認されている常染色体劣性のドワーフィズム遺伝子。イヌ24番染色体上にあるCOL9A3（エクソン1）遺伝子における挿入変異が原因で、不均衡型の四肢短縮と網膜におけるRNAの発現量減少に伴う網膜の異常を症状とする（:Goldstein, 2010）。
• COL9A2遺伝子サモエドで確認されている常染色体劣性のドワーフィズム遺伝子。イヌ15番染色体上にあるCOL9A2における欠失変異（1,267 bp）が原因で、不均衡型の四肢短縮と網膜におけるRNAの発現量減少に伴う網膜の異常を症状とする（:Goldstein, 2010）。
• COL11A2遺伝子主に作業ラインのラブラドールレトリバーにおいて確認されているドワーフィズム遺伝子。不完全浸透の単性常染色体劣性遺伝で、イヌ12番染色体上にあってコラーゲンXIの生成に関わるCOL11A2遺伝子の変異によって不均衡型の四肢短縮が引き起こされる（:Frischknecht, 2013）。
• POU1F1遺伝子カレリアンベアドッグで確認されているドワーフィズム遺伝子。イヌ31番染色体上にあるPOU1F1遺伝子（エクソン4）におけるイントロン変異（c.605-3C＞A）がスプライシングを変化させ、複合型下垂体ホルモン欠損症（均衡型ドワーフィズム）を引き起こす。品種内におけるキャリア率8%で品種特異性が高く、カレリアンベアドッグ以外では作出過程で血統が用いられたラポニアンハーダーでのみ低確率で検出される（:Kyostila, 2021）。

　犬におけるドワーフィズムの多くは犬種特有で、下垂体もしくは甲状腺のホルモン異常が原因で発症しますが、以下のような全く別の原因によっても体の矮小化が引き起こされることがあります。

• インスリン欠乏症インスリンには糖質の代謝だけでなく、タンパク質の生合成や細胞分裂を促進する強力な同化作用があるため、若年性の糖尿病では血糖値が上昇すると同時に成長の遅延が見られます。
• 糖質コルチコイドの過剰糖質コルチコイドが過剰になると下垂体からの成長ホルモン分泌が抑制されるため、成長期の犬における投薬を通じた医原性のクッシング症候群（副腎皮質機能亢進症）は成長の遅延を引き起こすことがあります。
• 性腺ホルモンアンドロゲンやエストロゲンを成長の早い段階で人為的に投与すると体の成長が停滞し、成長板の閉鎖が早まって体が小さくなることがあります。早期不妊手術を施した犬の体がやや大きくなるのもこのためです。
• 栄養不足成長期において何らかの理由で栄養不足に陥ると、体の成長が阻害されて体格が小さくなります。具体的にはマクロ栄養素・ミクロ栄養素の摂取量自体が少ない、栄養素は十分だが嘔吐・下痢・消化不良・吸収不良などが原因で体に取り込めない、栄養を体に取り込めるが代謝の異常で体組織に転換できない、体に取り込めるが代謝の異常で栄養素を横取りされるなどです。

　好発犬種なおかつ均衡型の矮小化から下垂体性のドワーフィズムが強く疑われる場合は、下垂体前葉の機能テストを行います。インスリン様成長因子（IGF-1）濃度は患犬で低下が見られますが、健常犬との格差が微妙なため混同が起こりやすいとされます。また患犬ではCTスキャンやMRIで下垂体嚢胞が見られますが、正常犬でも見られる所見のため、検査費用が高額な割に確定診断には使えません。

　犬がまだ若齢で、ドワーフィズムが均衡型か不均衡型かがはっきりしない場合は両方の可能性を考慮してホルモン複合刺激テストを行います。複数のホルモンが関わる均衡型の場合は先述したように副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）でだけ濃度の上昇が見られ、甲状腺ホルモンが関わる不均衡型の場合はTSH（甲状腺ホルモン）を除くすべてのホルモンで濃度の上昇が見られます。
　甲状腺ホルモンでやっかいなのは、TRHを投与しても濃度が十分に増加せず、原発性と中枢性を区別できないことが多いという点です。「原発性」とは甲状腺自体に異常がある症例、「中枢性」とは甲状腺は正常だけれども腺組織に司令を与える脳内の組織に異常がある症例のことです。
　両者を区別するためには甲状腺刺激ホルモンを人為的に投与する必要があり、原発性の症例では甲状腺ホルモンの増加が確認できませんが、甲状腺がただ単に休眠状態にある中枢性の症例では、複数回の刺激で活性化され甲状腺ホルモンの増加が確認されることがあります。
　その他、総T3濃度低下、総T4濃度低下、遊離T4濃度低下、サイログロブリン自家抗体検査陽性など、甲状腺機能低下症に特徴的な所見を通じて本当に甲状腺ホルモンが成長遅延に関わっているかどうかを総合的に判断します（:Mooney, 2011）。

下垂体性ドワーフィズムの場合、治療を行っても加齢に伴う下垂体腫瘍の拡大、下垂体の内分泌機能の低下、慢性腎不全の進行などによって3～5歳までに毛が抜け落ち、やせ細って精神が遅滞するとされています。一般的な予後は不良です。

　甲状腺機能低下症に対しては甲状腺ホルモン剤の一種レボチロキシンの投与が行われます。子犬の場合、体重1kg当たり0.02mgを1日2回投与し、効果はT4濃度でフィードバックします。薬効が現れるまでに6週間ほどかかり、また皮膚や骨格の病変が改善するまでには6ヶ月以上要することも少なくありません。
　生後6ヶ月齢を過ぎたタイミングで治療を始めると骨格や神経系の障害が残り、前者は脱臼や骨関節炎、後者は精神の鈍麻や学習障害となって一生つきまとうリスクが高まります（:Bojanic, 2010）。 　2017年、アメリカのアリゾナ州で生まれたジャーマンシェパードの「レンジャー」は甲状腺機能低下症によるドワーフィズムを発症しています。現在は投薬治療で小康を保っているとのこと。一見健康そうに見えますが、根治したわけではありませんので予断を許さない状況です。