犬用経口ノミダニ駆除製品「ブラベクト®錠」の安全性と副作用

　ブラベクト®錠の有効成分であるフルララネルは、日産化学工業株式会社が発明したイソキサゾリン系化合物の一種。節足動物のγ-アミノ酪酸（GABA）作動性塩素イオンチャンネルに作用し、塩素イオンの神経細胞流入を阻害することで過剰な興奮を引き起こし、ノミやマダニを死亡させます。また同時に、節足動物のグルタミン酸作動性塩素イオンチャンネルにも作用し、ダブルの殺虫効果を示すとされています。

　フルララネルは哺乳動物の神経細胞とも結合しますが、節足動物と比較した場合の親和性は1万分の1以下であるため、比較的安全性が高い成分とみなされています。ひとたび消化管から吸収されると組織全体に素早く行き渡り、濃度が高い順に並べると脂肪、肝臓、腎臓、筋肉などに蓄積します。また微量ながら被毛や皮膚にも広がります。
　ラットを対象とした毒性試験によって確かめられている安全性は以下です。「NOEL」とは毒性試験期間中に試験物質を与え続けても、動物に何の影響も認められない最大の投与量、「NOAEL」は毒性試験期間中に試験物質を与え続けても、動物に有害な影響がみられない最大の投与量という意味で、単位は体重1kg当たりで示しています。

• 経口半数致死量→2g超
• 急性摂取のNOAEL→1g超
• 慢性摂取のNOAEL→1日50mg

　投与動物は犬ですので、当然ながら犬を対象とした毒性試験も行われています。ヨーロッパの「EMA」（欧州医薬品局）、および北アメリカの「FDA」（食品医薬品局）などが公開しているデータによると、「ブラベクト®錠」の安全性に関しては以下のような数値が確認されています。

• 子犬生後8～9週齢のビーグルの子犬32頭を対象とし、基準の1（56mg/kg）、3（168mg/kg）、5（280mg/kg）倍量を56日の間隔を開けて3回投与した。その結果、重大な副作用は見られなかった（:Walther, 2014）。
• 成犬と生殖能力2～6歳のビーグルの成犬40頭を対象とし、基準の3倍量（168mg/kg）を8週間の間隔を開けて3回投与した。その結果、重大な副作用は見られず、また生殖能力にも支障をきたさなかった。ただし子犬に対する催奇形性（四肢変形・心肥大・口蓋裂）が若干確認された。
• MDR1遺伝子変異個体MDR1遺伝子（多剤耐性遺伝子）に変異を持ったコリーに3倍量を投与した。その結果、下痢、嘔吐、食欲不振、流涎といった副作用が1.6%見られたが、全て軽度で一時的なものだった（:Walther, 2014）。
• イベルメクチンとの併用10頭のビーグル犬を対象とし、イベルメクチンだけ（0.3mg/kg）、およびイベルメクチンとフルララネル（56mg/kg）を同時に摂取させ薬物動態を比較した。その結果、どちらの摂取方法でも最高血中濃度、最高血中濃度到達時間、血中濃度-時間曲線下面積（AUC）、半減期は同じだった（:Walther, 2015）。

　動物用医薬品製造販売承認申請書では、2012年から2013年にかけて日本国内にある25の施設においてブラベクト（25mg/kg）を116頭の犬に投与した結果、成分を原因とする有害事象は認められなかったと記載されています。

　ブラベクト®錠の有効成分であるフルララネルは新たに発見された成分であり、犬向けの商品が出回り始めたのはヨーロッパが2014年4月（EMA認可）、アメリカが2014年6月（FDA認可）、そして日本が2015年6月（農林水産省認可）とつい最近のことです。ですから市場に出回ってから初めて、メーカーすら想像していなかった思わぬ副作用が生じてしまう危険性があります。
　ラット、犬、犬の肝ミクロソームを用いて体内における代謝をシミュレーションしたところ、フルララネルの90%以上が変化を受けなかったといいます。この事実から大部分は便中にそのままの形で排出されるものと推測されています。しかし逆の見方をすれば10%は代謝されるということです。実際、欧州薬品局（EMA）の製品情報ファクトシートでは、軽度で一時的な消化管の不調（下痢・嘔吐・食欲不振・流涎）が1.6%の割合で見られたと記載されています。またブラベクトが原因と考えられるコーイケルホンディエ（メス | 7ヶ月齢 | 9kg）の中毒症例もドイツで報告されています。
　こうした副作用事例は、肝臓などで代謝を受けた10%のフルララネルおよびその代謝産物によってもたらされたのかもしれませんし、賦形剤（添加剤）として用いられているトウモロコシデンプン、パモ酸二ナトリウム水和物、大豆油などによって引き起こされたのかもしれません。
　なおフルララネルは血漿蛋白との結合力が強いため、同じ性質を有した薬剤と競合し、それぞれの効果が弱まってしまう可能性があります。具体的にはNSAIDs（非ステロイド性消炎鎮痛剤）、ループ利尿剤、炭酸脱水酵素阻害薬、ACE阻害剤の一部、抗凝固剤などです。事前の投与実験で競合作用は確認されていないものの、理論上は起こりえます。

　北米やヨーロッパにおいて、死亡を含む重大な副作用が生じたという逸話的な報告が散見されます。以下は一例です。

• Pet Helpers, Incアメリカ・ウェストバージニア州フェアモントにある動物保護施設「Pet Helpers, Inc」は2015年6月11日、「ブラベクト®錠」を投与した後、 死亡してしまった「ダンカン」と言う名の4歳の保護犬についての記事をFacebook上に投稿した。内容によると、動物病院で処方された「ブラベクト®錠」を与えたところ、ダンカンは24時間たたずして死亡、もう1頭の犬も体調不良に陥ったという（:Pet Helpers, Inc）
• Does Bravecto Kill Dogs?2015年8月に誕生したFacebook上の公開グループ「Does Bravecto Kill Dogs?」では、「ブラベクト®錠」が原因と思われる副作用に関する情報を交換している。2016年6月時点で12,000人を超える人々が参加しており、日々新たな症例が報告されている （:Facebook）
• Change.orgオンラインで署名活動をする「Change.org」内には「市場からブラベクトを即時回収するよう求める署名」と題されたページが作成された。当ページによると、ヨーロッパの「EMA」に寄せられた副作用の件数は2016年1月時点で4,945件に上り、そのうち299件は死亡例だという。さらに、副作用を報告していない潜在的な飼い主の数まで含めると、その数は膨大なものになると推計されている（:Change.org）

　上記したのはあくまでも飼い主たちによる逸話的な報告ですが2018年、アメリカ食品医薬品局（FDA）がイソキサゾリン系のノミダニ駆除剤が一部の犬や猫に対して神経系の副作用を引き起こすとして公式の警告を発しました。具体的な症状は筋肉のけいれん、全身の震え、運動失調、発作・ひきつけなどで、以下の商品に対して注意を呼びかけています（カッコ内は原因成分）。

• ブラベクト（フルララネル）
• ネクスガード（アフォキソラネル）
• クレデリオ（ロチラネル）
• シンパリカ（サロラネル）

　日本国内の動物医薬品データベースでは死亡例を含めた数多くの副作用事例がずらりと並んでいます。しかし製品との因果関係があやふやだったり、使用法を遵守しないいわゆる「オフラベル」の使い方が原因になった可能性もあるため、本当に副作用や死の引き金になったのかどうかはよくわかっていません。一例を挙げると「用量を守らなかった」「8週齢未満や2kg未満の子犬に使った」「使用期限の切れた古い商品や保存状態の悪い商品を使った」などです。
　製薬会社の公式な見解によると、2014年4月に海外で発売が開始されてから集積された副作用事例を、販売数ベースで見た総投与数と比較した場合、有害事象の発生率は0.01～0.001%と推計されるとしています。また社内データによると、日本国内における副作用の発生率は約0.1%であり、分類上は「まれ」に属するとも。容量と用法さえ守れば安全に使用できると強調しています。
　その一方、フルララネルを含むイソオキサゾリン系の成分は、アメリカやヨーロッパで行われた副作用事例の統計調査を通じ、哺乳動物（犬・猫・人間）に対して想定以上の毒性を発揮する危険性が指摘されています。詳しくは以下のページで解説してありますのでご参照ください。 ノミダニ駆除薬に含まれるイソオキサゾリンの危険性

• いつから使える？使用条件は8週齢以降および体重2kg以上とされています。
• 使用頻度は？ノミダニに対する効果が3ヶ月であることから3ヶ月に一度の使用が望ましいとされています。逆に12週間未満の頻度で反復投与しないよう指示されています。
• 使用期間は？ノミやダニは通年性で生息していますので1年中（4回）使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、犬の体の大きさ（体重）、体重に連動したタブレットのサイズ、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1粒の料金はSサイズ（0.82g）なら4,300円、XLサイズ（7.33g）なら5,350円程度です。なお要指示薬には指定されていないものの、基本的には獣医師による診察と処方が理想とされます。
• 与え方は？ 犬に直接食べさせます。フレーバーとして加水分解したブタの肝臓や醸造酵母が用いられており、食いつきはよいとのこと。なお食事とともに摂取した方が生体内における利用効率が高まることが確認されていますが、空腹時に摂取しても効果が減じるわけではないため、与えるタイミングに指示は設けられていません（:Walther, 2014）。 【動画】ブラベクトCM（30秒編）
• 使用量は？体重1kg当たりのフルララネルの最低効果量は25mgで、体重ごとに以下のような使用基準が設けられています。なお犬の体重が40kgを超えるような場合、一番大きいLサイズに加えて小さいサイズのタブレットを給餌します。
  ✓2～4.5kg未満→112.5mg錠（XS）
  ✓4.5～10kg未満→250mg錠（S）
  ✓10～20kg未満→500mg錠（M）
  ✓20～40kg未満→1,000mg錠（L）
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「用法（8週齢以降＋2kg以上）や用量（25mg/kg）を厳守すること」「獣医師指導のもとで与えること」「犬以外の動物（猫やウサギ）には使用しないこと」「使用期限が過ぎたものを使わない」などです。滴下式ではありませんので、給餌前後における入浴やシャンプーの制限はありません。なお添付文書には下痢、嘔吐、食欲不振、流涎（よだれ）、けいれん、嗜眠（ぐったりして動かない）、肝酵素（ALT・AST）値の上昇といった副作用が生じる可能性が記載されています。

　以下でいくつかの調査結果をご紹介しますが、注意すべきはスポット（滴下投与）タイプではなくチュアブルタイプなので、ノミやダニの体内に十分な量のフルララネルを取り込ませるためには犬の血を吸ってもらう必要があるという点です。公式の添付文書に「寄生虫が媒介する疾病の伝播を阻止できるかについての検討は行っていない」とされているのは、成分が効き始める前の吸血自体は予防できないからです。